Năm 2000, ông Vũ Khoan được Chủ tịch nước phong hàm Đại sứ. Tháng 1/2000, ông được Quốc hội phê chuẩn bổ nhiệm làm Bộ trưởng Bộ Thương mại. Tháng 8/2002, được Quốc hội phê chuẩn bổ nhiệm Phó Thủ tướng, được phân công Phụ trách Kinh tế đối ngoại, Chủ tịch Ủy ban Quốc gia về APEC.

Tại Đại hội Đảng toàn quốc lần thứ VIII (năm 1996), ông Vũ Khoan tiếp tục được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng.

Tại Đại hội Đảng toàn quốc lần thứ IX (năm 2001), ông tiếp tục được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được bầu vào Ban Bí thư.

Ông là đại biểu Quốc hội các khóa XI.

Tháng 6/2006, ông được Quốc hội phê chuẩn miễn nhiệm chức vụ Phó Thủ tướng vì lý do sức khỏe. Năm 2007, ông nghỉ hưu tại Hà Nội.

Ông đã được Đảng, Nhà nước tặng thưởng nhiều danh hiệu cao quý.

Thủ tướng trao Huy hiệu 60 năm tuổi Đảng tặng ông Vũ Khoan

Chiều ngày 17/11, Thủ tướng Phạm Minh Chính tới thăm và trao Huy hiệu 60 năm tuổi Đảng tặng nguyên Bí thư Trung ương Đảng, nguyên Phó Thủ tướng Vũ Khoan tại nhà riêng của ông.